來源于：BioWorld

阿爾茨海默癥（Alzheimer’sdisease，AD），也稱為老年癡呆癥，是一種神經(jīng)退行性疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量，同時給患者、家庭、社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔。

阿爾茲海默癥的病理學特征為細胞間淀粉樣斑塊和細胞內(nèi)大量的神經(jīng)纖維纏結(jié)，淀粉樣級聯(lián)假說認為β-淀粉樣蛋白（Aβ）在細胞外聚集形成纖維狀聚集物——β-淀粉樣蛋白寡聚體，進而形成老年斑，導致局部組織炎癥、神經(jīng)細胞凋亡。

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，醫(yī)療水平的提高，全球人口老齡化問題逐年加劇，阿爾茲海默癥患者人數(shù)將不斷上升，作為人口超級大國的中國也面臨著人口老齡化的難題。

雖然阿爾茲海默癥患者眾多，但是阿爾茨海默癥藥物開發(fā)難度非常多，即使強如輝瑞、強生、羅氏等這樣的國際醫(yī)藥巨頭也感到棘手，全球各大藥企在花費數(shù)百億美元后，紛紛放棄對阿爾茲海默癥的新藥研發(fā)。在全球治療阿爾茲海默癥的1141個在研藥物中，僅3%的藥物進入了III期臨床，而最終成功上市的屈指可數(shù)。

直到2019年底，中國批準了中科院上海藥物所研發(fā)的GV-971上市，結(jié)束了該領(lǐng)域全球17年無新藥上市的歷史，2020年4月8日，GV-971獲得美國FDA批準進入臨床試驗。

GV-971的作用原理是修復腸道菌群，降低了糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸的濃度，并減少了大腦中與Th1相關(guān)的神經(jīng)炎癥，從而改善阿爾茲海默癥病情，但這一作用機制和相關(guān)臨床試驗也受到了較廣泛的質(zhì)疑。

因此，阿爾茲海默癥的治療仍然迷霧重重、前路漫漫。

日前，劍橋大學、倫敦大學學院和隆德大學的研究團隊合作設(shè)計了一種抗體，該抗體可高度準確地檢測β-淀粉樣蛋白寡聚體并定量其數(shù)量，這項研究成果以 Rational design of a conformation-specific antibody for the quantification of Aβ oligomers 為題，發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

蛋白質(zhì)是生命活動的執(zhí)行者，負責重要的細胞過程，蛋白質(zhì)的正確行使功能需要被嚴格調(diào)控，這種調(diào)控過程一旦出現(xiàn)問題，會導致蛋白質(zhì)錯誤折疊，錯誤折疊的蛋白會異常聚集在一起，形成所謂的蛋白寡聚體，這些寡聚體在腦細胞中聚集，阻礙正常的信號轉(zhuǎn)導和營養(yǎng)物質(zhì)運輸?shù)鹊取?/span>

其中β-淀粉樣蛋白寡聚體與阿爾茲海默癥密切相關(guān)，在阿爾茲海默癥中起著重要作用，這些寡聚體會殺死健康的神經(jīng)細胞，因此，迫切需要一種方法來識別和定量這種蛋白寡聚體。

目前針對阿爾茲海默癥的臨床試驗有超過400項，但是還沒有能夠真正改變疾病進程的上市藥物。

淀粉樣蛋白假說是一種得到普遍認可的觀點，但它尚未得到充分驗證，部分原因是β-淀粉樣蛋白寡聚體很難檢測到，因此對于導致阿爾茨海默氏病真正原因有不同的看法。

因此，開發(fā)出準確靶向β-淀粉樣蛋白寡聚體的抗體，是監(jiān)測阿爾茲海默癥疾病進展、，確定其病因，最終實現(xiàn)控制病情和治療該疾病的重要一步。

缺乏檢測β-淀粉樣蛋白寡聚體的方法一直是阿爾茨海默氏癥研究進展的主要障礙，這阻礙了有效的診斷和治療干預措施的發(fā)展，也導致淀粉樣蛋白假說仍只是個假說。。

研究團隊開發(fā)了一種“兩步法”的策略，第一步是“抗原掃描”，在這一步，最初的一組抗體被設(shè)計為結(jié)合覆蓋靶蛋白整個序列的不同表位，可以通過體外測定來確定寡聚體而不是原纖維沉積物中暴露的區(qū)域。第二步是“表位挖掘”，在這一步，第二組抗體被設(shè)計為特異性靶向在抗原掃描步驟中識別的區(qū)域。

研究團隊通過使用這種能夠靶向寡聚體的特定區(qū)域或表位的合理設(shè)計策略，以及廣泛的體外和體內(nèi)實驗，設(shè)計了一種特異性抗體，該抗體對寡聚體的親和力比寡聚體之間的親和力高至少3個數(shù)量級。這種差異是使抗體能夠特異性靶向并定量體外和體內(nèi)樣品中寡聚體的關(guān)鍵特征。

該抗體設(shè)計方法基于劍橋大學蛋白質(zhì)錯折疊疾病研究中心在抗體開發(fā)的十年研究成果，該方法使得能夠設(shè)計用于具有挑戰(zhàn)性的抗原的抗體，例如存在時間很短的抗原。

研究團隊已經(jīng)在線蟲和阿爾茲海默癥小鼠模型中測試了該抗體對β-淀粉樣蛋白寡聚體的檢測和準確定量。

該研究的第一作者 Francesco Aprile 博士表示：蛋白寡聚體很難檢測、分離和研究。研究團隊開發(fā)出了能夠準確靶向β-淀粉樣蛋白寡聚體的抗體，這可能是邁向新診斷方法的重要一步。

這項技術(shù)將為檢測和準確定量用于診斷和治療的淀粉樣蛋白寡聚體創(chuàng)造新的機會，研究團隊也希望該技術(shù)能夠為阿爾茲海默癥等疾病患者發(fā)現(xiàn)更好的候選藥物和設(shè)計更好的臨床試驗。

據(jù)悉，研究團隊已獲得該抗體的專利，并創(chuàng)立了Wren Therapeutics公司，用于開發(fā)治療阿爾茲海默癥及其他蛋白質(zhì)錯誤折疊疾病的新藥，該公司于2019年初獲得了1800萬英鎊A輪融資。

參考鏈接：

https://www.cam.ac.uk/research/news/antibody-designed-to-recognise-pathogens-of-alzheimers-disease?ucam-ref=research-most-popular